靶向蛋白降解技术研究进展与展望

靶向蛋白降解技术（TPD）通过调动细胞内固有的两大蛋白降解机制——泛素-蛋白酶体系统（UPS）或溶酶体途径下调致病靶蛋白,有望克服传统抑制剂的局限性,挑战“难成药”靶点,为药物开发提供新的靶向治疗手段。重点关注多种有前景的靶向蛋白降解技术,包括蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、分子胶、溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）、自噬体绑定化合物（ATTEC）、自噬靶向嵌合体AUTAC和AUTOTAC,分析代表性的案例及其潜在的应用与挑战。     

基于Openvigil药物警戒数据分析网站的间质性肺疾病相关药物风险信号研究

目的 通过Openvigil药物警戒数据分析网站检测和评价引起间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)的药物不良事件的信号,以期为临床安全用药提供参考。方法 在Openvigil药物警戒数据分析网站使用OpenVigil 2.1-MedDRA-v24(data 2004Q1-2022Q3)在线分析系统,对美国FDA不良事件报告系统2004年第1季度—2022第3季度的数据进行分析：提取PT为“interstitial lung disease”的数据,查询RxNav网站进行商品名和药品通用名查询,合并相同通用名药物,重新计算合并后药品不良事件的相关数据及比例报告比(proportional reporting ratios,PRR)值、Chi_squared值,筛选DE≥30,PRR>2,Chi_squared> 4的条目,药品比对ATC码进行分类,形成旭日图,对比SIDER、药品说明书、国内外文献等分析药物不良事件信号真伪。结果 设定时段内,美国FDA不良事件报告系统来源首要引起ILD不良事件的药品共计报告113 854例,前5位引发ILD信号最强的系统依次是抗肿瘤及免疫调节剂(L)、消化系统及影响代谢药物(A)、全身用抗感染药(J)、心血管系统药物(C)、肌肉-骨骼肌系统药(M),结合药品说明书、国际不良反应网站及国内外文献报道,吉非替尼、比卡鲁胺、紫杉醇、阿法替尼、奥沙利铂、多西他赛、依维莫司、决奈达隆、他克莫司、伊马替尼、徳喜曲妥珠单抗、复方磺胺甲恶唑、柳氮磺吡啶、地诺单抗、替吉奥、瑞巴派特为最可能引发ILD不良反应的药品。结论 通过Openvigil药物警戒数据分析网站进行药物不良事件信号挖掘,通过严谨医学评价得出最有可能引发ILD不良反应的16个药品,可为临床做好预警工作,早期发现ILD并及时停药,积极予以对症治疗,以降低药源性不良反应的危害。     

氧化苦参碱通过影响辅助性T细胞17/调节性T细胞的比例对急性淋巴细胞白血病小鼠免疫功能的影响

目的 探讨氧化苦参碱(OMT)通过影响辅助性T细胞17(Th17)/调节性T细胞(Treg)的比例对急性淋巴细胞白血病小鼠免疫功能的影响。方法 2021年6—12月将50只小鼠按随机数字表法分为正常对照组、非干预组、OMT低、中、高剂量组,正常对照组灌胃等量生理盐水,其余四组小鼠于右前侧皮下注射L1210细胞悬浮液建立急性淋巴细胞白血病(ALL)小鼠模型。造模成功后进行干预治疗,OMT低、中、高剂量组分别灌胃50、100、200 mg/kg剂量的OMT,正常对照组和非干预组注射灌胃生理盐水。采用人工计数法进行白细胞计数及分类;计算脾脏和胸腺指数;ELISA法检测小鼠血清中白细胞介素(IL)-17、IL-22、转化生长因子-β(TGF-β)和IL-10水平;流式细胞术检测CD4+、CD8+百分比、CD4⁺/CD8⁺及Th17、Treg比例。结果 OMT可增加小鼠体质量、中性粒细胞数量、CD4⁺/CD8⁺、脾脏和胸腺指数,降低皮下瘤质量、L1210细胞、淋巴细胞、白细胞数量及Th17/Treg。正常对照...     

供精人工授精成功率影响因素分析

目的:探索多种因素对供精人工授精(AID)临床妊娠率的影响。方法:回顾性分析2009年1月至2012年12月6 302例女性实施的15 744个AID治疗周期,探讨AID妊娠率与治疗方案、每周期AID次数(授精时机)、女性年龄、输卵管情况、AID实施周期数的关系。结果:1克罗米芬组的妊娠率高于自然周期组(P=0.003),克罗米芬组和人绝经期促性腺激素(HMG)组、HMG组和自然周期组比较无统计学差异(P均0.05);2每周期施行排卵前后2次AID的妊娠率(26.3%)高于只行排卵前或排卵后AID女性的妊娠率(分别为7.0%、23.7%,P均0.05);335~40岁不孕女性AID治疗妊娠率(16.5%)较35岁以下的妊娠率(26.0%)明显下降,尤其40岁以后的妊娠率(1.2%)下降更明显(P0.05);4子宫输卵管造影检查提示有输卵管周围粘连的女性AID妊娠率(27.4%)与输卵管通畅女性的妊娠率(28.1%)差异无统计学意义(P0.05);5 AID实施1个至4个周期每个周期间的成功率比较,第1周期的临床妊娠率(27.6%)最高,与第2、3、4周期的妊娠率(分别为24.7%、23.9%、23.1%)差异有统计学意义(P均0.01),第2、3、4周期之间的妊娠率无明显差异(P0.05),5周期及以上的妊娠率(19.0%)与前4个周期相比,妊娠率明显下降,差异有统计学意义(P0.01)。结论:不孕女性的年龄是影响AID治疗成功率的重要因素,同一周期施行排卵前后2次AID的优于只行排卵前或排卵后AID的,无输卵管因素女性的AID治疗在改行供精体外受精-胚胎移植前应至少实施4个周期。     

负压封闭引流联合开放性植骨术或骨搬移术治疗胫骨创伤性骨髓炎

目的：探讨负压封闭引流（VSD）联合开放性植骨术或骨搬移术治疗胫骨创伤性骨髓炎伴有皮肤软组织缺损的临床疗效。方法回顾性分析2012年1月至2013年6月24例胫骨创伤性骨髓炎患者的临床资料,其中男16例,女8例,年龄22～61岁,平均41．5岁。术前行创面细菌培养和药敏试验、X线及三维C T重建检查。清创后胫骨缺损长度为2～9 cm ,平均（5．96±2．14）cm ,创伤面积为3 cm ×3 cm～9 cm ×7 cm ,平均（25．63±17．44）cm2。对5例骨缺损≤4 cm的患者进行清创、VSD、开放性植骨术,对19例骨缺损＞4 cm的患者进行清创、VSD、骨搬移术。结果所有患者随访10～18个月,平均13．3个月。抗生素使用5～14 d ,平均7．9 d ,VSD治疗0～10次,平均2．9次。19例患者骨端自然愈合,愈合时间4～15个月,平均6．4个月,5例患者在骨搬移术后出现骨不连,经骨端嵌顿皮肤及软组织清理、骨髓腔打通、自体髂骨植骨及VSD后达到骨端愈合。2例患者治疗期间出现钉道感染,经抗生素治疗后感染控制,其余患者无感染复发。开放性植骨术或骨搬移术后1、2个月随访显示软组织缺损面积均较清创术后显著改善,差异有统计学意义（ P＜0．05）;根据 Paley 骨折愈合评分标准优19例,良3例,中2例,差0例,总优良率为91．6％。结论 VSD联合开放性植骨术或骨搬移术是治疗胫骨创伤性骨髓炎伴有皮肤软组织缺损的有效方法。     

和肽素水平对大鼠心肾综合征的早期预测价值

目的:研究和肽素(CPP)水平对部分肾切除术(SNX)合并心肌梗死(MI)大鼠心肾综合征(CRS)的预测价值。方法:60只雄性SD大鼠采用SNX+MI建立CRS模型,随机分成空白对照(Con)组、SNX组、MI组和CRS组,造模后1~5周检测大鼠血清与尿液中CPP浓度的变化及血液动力学、血压与肾功能的水平。采用受试者工作特征(ROC)曲线评价CPP对大鼠发生CRS的预测价值。结果:与Con组比,CRS组大鼠在造模后9 d的左心室收缩压(LVSP)显著降低(P0.05),左心室舒张末压(LVEDP)显著升高(P0.05),而血压在各时点的差异无统计学显著性;CRS组大鼠的血尿素氮(BUN)和尿肌酐(UCr)在1周和3周均显著升高(P0.05)。与Con组比,CRS组在造模后1、3和5周血清中的CPP显著升高(P0.05),造模后3周尿液中的CPP显著升高(P0.05);在造模后1和3周血清中脑钠肽(BNP)显著升高(P0.05),造模后5周尿液中BNP显著升高(P0.05);CRS组在造模后1周血清和尿液中CPP与BNP和BUN无相关性。ROC曲线分析显示,血清CPP在1周时预测CRS的曲线下面积(AUC)为0.908(95%CI为0.789~1.028),以56.59 ng/L为阈值,其诊断敏感度为87.5%,特异性为80.0%。结论:SNX+MI合并术式能建立心肾共损的CRS大鼠模型,血清CPP可以作为CRS早期预测较为敏感和特异的生物标志物。     

基于正交试验的股骨干骨折内固定系统螺钉布局的参数化研究

目的评估锁定钢板固定股骨干骨折时不同螺钉布局对股骨干骨折内固定系统稳定性的影响,为股骨干骨折内固定系统螺钉布局的临床研究提供指导。方法针对4组螺钉的3个参数化水平进行正交试验方案设计,分别对9组不同螺钉布局的股骨干骨折内固定系统进行生物力学有限元分析,得出各组试验的4项考察指标:接骨板最大等效应力、螺钉最大等效应力、股骨最大等效应力及内固定系统最大轴向位移,并利用权矩阵分析方法进行正交试验数据分析。结果不同组别螺钉参数对内固定系统稳定性的影响权重不同,4组螺钉参数中对内固定系统稳定性影响的最大权重分别为13.86%、7.57%、7.53%及5.91%。结论正交试验中螺钉布局的最佳方案为第1组螺纹孔不固定螺钉,第2组螺纹孔固定单皮质螺钉,第3、4组螺纹孔固定双皮质螺钉。     

胆总管探查取石术后下端梗阻未解除的原因分析及对策

目的探讨胆总管切开取石术后胆总管梗阻未解除的原因及处理对策。方法回顾性分析我院2005年1月-2013年8月23例胆总管取石+"T"型管引流术的患者临床资料,术后行"T"管造影提示胆总管下端仍阻塞。结果 23例患者经检查确诊胆总管下端嵌顿性结石12例,胆总管下端良性狭窄2例,胰头部病变9例(胰头癌6例,肿块型胰腺炎3例),通过再次处理,梗阻均得以解除,随访效果良好。结论少数胆总管结石术后的患者,即使术中取尽结石,术后胆总管仍梗阻,临床上常被认为是残余结石所致,而漏诊可能合并存在的其他病变。只有术前周密的诊查,术中仔细的胆道探查,术后胆总管不通畅的患者尽早行影像学检查排查,才能得到早诊断、早治疗。     

梗阻性黄疸患者实施经皮经肝胆道引流术后胆道感染的相关因素研究

目的探讨梗阻性黄疸患者接受经皮经肝胆道引流术(PTCD)并发胆道感染的相关因素。方法回顾性分析2012年2月至2014年7月期间在我院接受PTCD的170例梗阻性黄疸患者的临床资料,对PTCD术后的影响因素进行统计学分析。结果 170例梗阻性黄疸患者中,35例出现了术后感染,感染率为20.59%。单因素分析发现患者年龄、术前黄疸天数、术前KPS评分、术后每日引流量、术前ALT、ALP、TBIL是术后感染的危险因素,差异有统计学意义(P0.05)。对上述危险因素进行logistic回归分析发现,术前黄疸时间长、ALP水平过高是PTCD术后感染的危险因素,而术后引流良好是PTCD的保护因素。结论对于要实施PTCD手术的患者,加强术前的评估和术后管理对预防及控制感染有重大意义,早期的实施手术及良好的术后引流有助于降低术后感染,改善患者的预后。     

宽切缘肝切除术改善自发破裂性肝细胞癌的预后

目的 探讨手术切缘对肝切除术治疗自发破裂性肝细胞癌（spontaneous ruptured hepatocellular carcinoma,SRHCC）患者预后的影响。方法 回顾性分析复旦大学附属闵行医院/上海市闵行区中心医院2012年1月至2017年12月收治的30例SRHCC患者的临床资料,比较切缘范围＞1 cm（宽切缘组,19例）和≤1 cm（窄切缘组,11例）两组患者的临床病理学特征,采用Kaplan-Meier分析比较两组的无复发生存期和总生存期,采用Cox回归分析生存相关风险因素。结果 宽切缘组比窄切缘组3年无复发生存率（13.2% vs 0,P=0.036）和3 年总生存率（17.5% vs 0,P=0.002）高;多因素分析显示血清碱性磷酸酶高值（HR=1.013,P=0.008）、肿瘤分级低分化（HR=3.326,P=0.007）和手术切缘≤1 cm（HR=3.287,P=0.011）为SRHCC患者无复发生存期相关独立危险因素;血清γ-谷氨酰转肽酶高值（HR=1.002,P =0.041）、肿瘤分级低分化（HR=4.411,P=0.005）、肝外转移（HR=3.445,P=0.044）、手术切缘≤1 cm（HR=3.255,P=0.024）是SRHCC患者总生存期相关独立危险因素。结论 采取宽切缘肝切除术能够改善SRHCC患者的临床预后。